スーパーコンピュータとAIを使って開発された抗ガン剤候補、毒性副作用なしで腫瘍増殖を阻止

August, 22, 2025, Livermore--ローレンス・リバモア国立研究所(LLNL)、BBOT(BridgeBio Oncology Therapeutics)、およびフレデリック国立がん研究所(FNLCR)によって開発された新しいがん治療薬候補は、一般的で衰弱という副作用を引き起こすことなく腫瘍の増殖を阻害する能力を実証した。

初期の臨床試験では、BBO-10203として知られるこの化合物は、歴史的に同様の治療法を妨げてきた高血糖(高血糖値)を引き起こすことなく、がんを引き起こす2つのがん促進タンパク質(RASとPI3Kα)の間の重要な相互作用を阻害する可能性が示されている。Scienceに掲載された研究成果は、この共同研究における大きな節目となるものであり、進行性の治療抵抗性がん患者にとって画期的な進歩となる可能性を秘めている。

BBO-10203の発見は、米国エネルギー省（DOE）のハイパフォーマンスコンピューティングとAI、および生物医学の専門知識を組み合わせて、創薬を加速する。LLNLは、AIと機械学習(ML)を物理ベースのモデリングと組み合わせたリバモアコンピュータ支援薬物設計(LCADD)プラットフォームと、RubyやLassenなどの世界クラスのDOEスーパーコンピューティングリソースを活用して、化合物が合成されるずっと前から、薬物の挙動をシュミレートし、予測している。

「これは、長年にわたるがんの脆弱性を正確かつ的確に突く攻撃である」と、この研究の共著者であるLLNL生化学・生物物理学システムグループリーダーのFelice LIghtstoneはコメントしている。「特に素晴らしいのは、これが計算パイプラインを使用して達成されたことだ。従来は何年もかかっていた作業が削減された」。

RAS-PI3Kα経路を阻害する「ブレーカー」

BBO-10203は、がんを増殖させがちな2つのタンパク質間の相互作用を阻害することによって機能する。RAS-PI3K経路の一部であるこれらのタンパク質は、がんで頻繁に変異するが、薬剤で安全かつ効果的に標的にすることが非常に難しい。研究チームによると、BBO-10203の特長は、既存の治療法に共通する問題である正常な血糖コントロールを妨げることなく、がん信号を正確に遮断できることだという。

臨床検査や動物モデルでは、この薬剤候補は、HER2陽性がん、PIK3CA変異がん、KRAS駆動がんなど、いくつかのがん種で腫瘍の増殖を遅らせた。また、乳がん、肺がん、結腸直腸がんの治療に使用される既存の治療法の有効性も高められ、標準治療と組み合わせて転帰を改善できることが示唆された。

BBO-10203分子の開発は、RAS-PI3Kα結合を阻害する独自の能力から研究チームが「ブレーカー」と名付けているが、FNLCRの科学者によって開始された2018年の共同研究にまで遡り、構造生物学における長年の基礎研究、特にがんで頻繁に変異する2つの重要なタンパク質間の相互作用を理解し、モデル化する取り組みに基づいている。

「構想から臨床までの6年間の道のりは、RASとPI3Kαという2つの最も一般的ながんの要因の間の相互作用を標的にする緊急の必要性に対処するものだ」と、FNLCRの筆頭著者で主任科学者であるDhirendra Simanshuは述べている。「われわれは、インスリンシグナル伝達に影響を与えることなく、腫瘍におけるこの相互作用を阻害する初めての方法を発見した。この成果は、BBOT、LLNL、およびFNLCRの国立がん研究所のRASイニシアチブ間の戦略的パートナーシップが、構造生物学の知見を新たな治療法に変換し、がん治療を作業台からベッドサイドまで進歩させることができることを浮き彫りにしている」。

FNLCRの研究者は、RAS-PI3Kα相互作用を安定化し、詳細な構造研究を可能にする「分子接着剤」化合物から始めた。この相互作用も破壊される可能性があることを認識し、チームは接着剤化合物をブレーカーに変換するというアイデアを考案し、BBOTおよびLLNLとの緊密な協力を通じて、結合界面を安定させるのではなく阻害する分子の主要な機能を設計した。

FNLCRチームがリード化合物の最適化中に解決した50を超える結晶構造に関する知見と初期化合物により、BBOTとLLNLのLCADDプラットフォームは、分子の効力、選択性、薬物動態を繰り返し改良した。この研究により、この化合物は治療候補に変わり、これまで「創薬不可能」だったタンパク質界面を標的とし、BBO-10203の開発の基礎を築いた。

HPC主導の創薬:分子から医薬品へ
BBO-10203の迅速な設計と開発は、DOEコンピューティング機能とAI/MLを創薬に適用するための大規模な取り組みの一環である。LLNL/BBOT/FNLCRチームは、6年間で3つの低分子がん治療薬候補を臨床試験に進め、BBO-10203は患者に届いた2番目の薬である。最初のBBO-8520は2024年に人体試験に入り、非小細胞肺がんのKRASG12C変異を標的としている。

「このコラボレーションは、がん創薬の未来を表している。より速く、よりスマートに、より直接的である」と、BBOTの最高科学責任者であり、論文の共同筆頭著者であるPedro Beltranはコメントしている。「われわれは、これらの結果と、これまで治療できなかった多くの種類のがんの患者の治療選択肢を拡大する可能性に期待をふくらませている」。

BBO-10203の第1相試験には、RASタンパク質変異によって引き起こされる最も一般的ながんの一部である乳がん、結腸直腸がん、肺がんなどの進行性腫瘍を有する個人が参加している。目標は、薬の安全性、投与量、予備的有効性を評価することである。

従来の抗がん剤の開発は、時間とエネルギーを大量に消費し、コストがかかり、挫折を伴う。しかし、AI、シミュレーション、構造モデリングを組み合わせた計算ファーストのアプローチにより、研究者は研究室で合成する前に分子を設計するための医薬品開発のコストとタイムラインを大幅に削減し、成功の確率を高めることができた。

FNLCRの構造生物学チームがタンパク質と薬物の分子結合部位の定義を支援した後、研究チームはLCADDプラットフォームを使用して数百万の分子を評価し、研究室検証の上位候補に絞り込んだ。これらの化合物は生化学的および細胞的アッセイで評価され、それらの結合位置は結晶学によって決定された。この設計ループを通じて、チームは新しいメカニズムと改善された薬理学的特性を備えた非常に選択的な分子を生成し、候補を臨床試験に進めた。

「われわれは、手抜きをすることなく、より迅速に行動して最先端のDOEスーパーコンピューティングと最先端の化学および生物学を組み合わせ、結果を出している」(Lightstone)。

計算作業は、LLNLのInstitutional Computing Grand Challenge Programによってサポートされ、BBOTおよびFNLと協力して実験的検証が実施された。FNLCRの研究者らは、アルゴンヌ国立研究所のAdvanced Photon Sourceを含むDOEユーザー施設も活用して、構造ベースの設計をガイドした。

BBO-10203の臨床データが次々と発表される中、研究チームはPI3Kα経路阻害剤の新たな基準を確立する可能性について楽観的であり、この化合物が前世代の毒性を回避する新しいクラスのがん治療薬となることを期待している。

「われわれは医薬品設計のための強力なエンジンを構築したが、まだ始まったばかりだ」とLightstoneは話している。

LLNLの取り組みは、がん治療のための新規RAS阻害剤の発見を進めることを目的としたTheras/BBOTとの共同研究開発契約(CRADA)から始まった。医薬品候補に関するCRADAおよびBBOTとのライセンス契約は、事業開発エグゼクティブのYash VaishnavによってLLNLのイノベーションおよびパートナーシップオフィスを通じて交渉された。