長期ガン寛解のカギを握る予期せぬ免疫反応

November, 12, 2024, Lausanne--EPFLが主導するマウスを用いた前臨床試験と、患者を対象とした共同臨床研究の結果は、寄生虫感染に関連し、ガン免疫に負の役割を果たすと考えられている2型免疫応答が、長期的なガン寛解と正の相関があることを示している。

2012年、7歳のエミリー・ホワイトヘッドは、急性リンパ芽球性白血病(ALL)の再発と闘うための先駆的なキメラ抗原受容体(CAR-T)療法を受けた最初の小児患者となった。12年後、エミリーは寛解し、治療法が開発されたペンシルベニア大学の学生になった。しかし、他の多くの患者にとっては、闘いは続いており、全患者の半数以上がCAR-T療法後1年以内に再発を経験している。

今回、同じ先駆的な臨床試験のサンプルが、EPFL、イェール大学、ペンシルベニア大学、クリーブランドクリニックと共同でNature誌に最近発表された新しい研究で使用されており、ガン治療のパラダイムシフトを再び示唆している可能性がある。

「この研究の目標は、エミリーのような長期生存のALL患者のCAR-T細胞が、再発した患者と区別する特定のプロファイルまたはシグネチャを持っているかどうかを判断することだった」と、EPFLの工学部の免疫工学バイオマテリアル研究室の責任者Li Tangは説明している。

CAR-T療法では、T細胞と呼ばれる白血球を抽出し、患者のガンをより標的とする特定のタンパク質を発現するように操作する。その後、改変されたCAR-T細胞は患者に戻され、一部は研究のために保持される。Nature誌の研究では、科学者たちは82人のALL患者と6人の健康な対照群の約70万個のCAR-T細胞を使用し、個々の細胞を分析するための遺伝子発現アトラスを作成した。このアトラスは、長期のALL生存者の細胞が実際に何か特別なものを持っていたことを示した:それらは特定のタンパク質を含んでいた – 特にサイトカインIL-4(インターロイキン4)など – 通常は2型免疫応答と呼ばれるものに関連している。

従来、CAR-Tのようなガン治療の標的となってきた1型免疫応答とは異なり、2型免疫応答は、寄生虫のような免疫脅威と戦うために動員される。これまで、研究者たちは、2型免疫因子はガンとの闘いには役立たず、腫瘍の成長を促進することさえできると考えていた。しかし、細胞アトラスのデータはそうではないことを示した:研究チームは、2型免疫因子の存在とALLからの8年間の無再発寛解との間に統計的に有意な相関関係を特に観察した。

ガンとの闘いにおけるエネルギーブースト
Tangは、細胞アトラス研究の結果は重要であるものの、相関関係があることを強調している:「2型免疫とガン寛解との間に因果関係は示されなかった」。しかし、同氏の研究室が主導し、同時にNatureに掲載された2つ目の研究では、IL-4がT細胞の代謝を変化させ、腫瘍と闘うT細胞を「再活性化」させる可能性があることが示唆されている。

「われわれの結果は、1型免疫と2型免疫は、陰と陽のように相乗効果の観点から考えることができることを示している」(Li Tang)

2型免疫のメカニズムを調査するために設計されたこの2番目の研究では、研究チームは、マウスの腫瘍に対する1型CAR-T免疫療法単独の効果と1型/2型免疫療法の組み合わせの効果を比較した。この併用療法には、IL-4サイトカインの改良された長期持続型が含まれていた。併用療法を受けたマウスは、治癒反応率が高かった(86%)だけでなく、免疫記憶のおかげで、免疫系がガン細胞に再挑戦された後でも生存率が向上した。

これらのデータを詳しく分析すると、改良されたIL-4は、細胞にエネルギーを供給する必須代謝経路である解糖を促進しているように見えることが明らかになった。マラソンの途中で炭水化物を食べるおやつのように、IL-4のような2型免疫因子が疲れ果てたT細胞にエネルギーを与え、ガンと闘う能力を活性化させると研究チームは理論付けている。

「われわれは、2型免疫を利用して現在の免疫療法を強化できるかどうかを確認したかった。これはすべて1型中心である。われわれの結果は、1型免疫と2型免疫は、陰と陽のように相乗効果の観点から考えることができることを示している」(Li Tang)。

「われわれの研究は、これら2つのタイプの免疫応答の相乗効果を明らかにするだけでなく、2型免疫因子を統合することにより次世代のガン免疫療法を進歩させるための革新的な戦略を明らかにする。全体として、これら2つの研究(1つは前臨床メカニズム、もう1つは臨床)が、ガン免疫療法における1型中心のパラダイムに挑戦し、2型免疫の役割を再検討するきっかけとなることを願っている」(Tang)。