UC San Diego科学者、治療抵抗性癌の主な原因を解明

March, 16, 2026, San Diego--UC San Diego、科学者たちが、ガンゲノムを混乱させる酵素を発見。この発見により、最も悪性のガンに対する新たな治療法が開発される可能性がある。

UC San Diegoの研究チームは、クロモトリプシスを引き起こす酵素を発見した。クロモトリプシスとは、1本の染色体が粉々に砕かれ、無秩序な順序で再配置され、ガン細胞が急速に進化して治療に耐性を持つようになる過程である。10年以上前に発見されて以来、クロモスリップシスはガン進行や治療抵抗の主な要因として浮上してきたが、科学者たちはその原因を解明していない。今回、UC San Diegoの科学者たちは、ガン生物学における長年の謎を解明し、最も攻撃的なガン治療の新たな可能性を切り開いた。その成果は『Science』誌に掲載されている。

クロモスリップシスは、ガン細胞が進化し治療に抵抗するために用いるいくつかのメカニズムの一つに過ぎないが、その規模の大きさゆえに際立っている。クロモスリップシスは突然変異を徐々に蓄積するのではなく、単一の壊滅的な出来事で数十から数百のゲノム変異を引き起こし、ガンの進行を劇的に加速させる。また、非常に一般的でもある。研究チームはヒトのガンの約4人に1人がクロモスリップ症の兆候を示し、一部の腫瘍ではその発生率がさらに高いと推定している。例えば、ほぼすべての骨肉腫(攻撃的な骨ガン)は染色体裂片症を示し、多くの脳腫瘍でも異常に高い数値を示す。

「この発見は、ガンにおける最も攻撃的なゲノム再配列の一つを引き起こす分子『スパーク』をついに明らかにした」と、UC San Diego医科大学の細胞・分子医学教授、UC San Diego Moores Cancer Centerのメンバー、シニア著者、Don Cleveland, Ph.Dは話している。「染色体を最初に破壊する原因がわかったことで、ガンの進行を遅らせるための新たで実行可能な介入ポイントが得られた。」

クロモスリップシスは、細胞分裂の誤りにより個々の染色体が微小核と呼ばれる小さく脆弱な構造に閉じ込められた後に起こる。微小核が破裂すると、その染色体は露出し、DNAを分解する酵素であるヌクレアーゼに対して脆弱になる。

これまで科学者たちはどの特定のヌクレアーゼがクロモスリップシスを引き起こすのか分からず、ガン治療でこの過程を標的化することはできなかった。

この疑問に答えるために、研究チームは画像ベースのスクリーニング技術を使用して、すべての既知および予測されるヒトヌクレアーゼを徹底的に調べ、それらがヒトのガン細胞にどのように影響するかをリアルタイムで観察した。その分析により、微小核に入り込みDNAを分解する独特の能力を持つN4BP2と呼ばれる酵素が発見された。

N4BP2が実際に染色体裂片症を引き起こすことを証明するために、研究チームは脳ガン細胞からこの酵素を除去した。N4BP2を除去することで染色体の破砕が急激に減少し、N4BP2を細胞核に強制的に入れることで、健康な細胞でも完全な染色体が切れることを発見した。

「これらの実験は、N4BP2がクロモスリップシスと単に相関しているだけではないことを示した。それだけで十分である。これは壊滅的な染色体断片がどのように始まるかを分子レベルで初めて直接的に説明した例である」と、UC San Diegoのポスドク研究員、筆頭著者、Ksenia Krupina, Ph.Dは話している。

研究チームは、多くのガンタイプにわたる1万以上のヒトガンゲノムの解析も行い、N4BP2発現が高い腫瘍ほど染色体裂痕や構造的再配列が有意に増加していることを発見した。これらのガンはまた、ガンを促進する遺伝子を持つ円形DNA断片である染色体外DNA(ecDNA)のレベルも上昇しており、治療抵抗性や積極的な成長と強く関連している。

ecDNAを含む腫瘍は治療が最も難しい傾向があるため、近年では国立癌研究所や英国癌研究所から「癌グランドチャレンジ」の一つに選ばれるなど、科学的に広く注目を集めている。UC San Diegoの新たな発見は、ecDNAが孤立した現象ではなく、クロモスリップシスというより広範な現象の下流の結果であることを示している。この過程の最先にN4BP2を置くことで、ガンにおける最も混沌としたゲノム不安定性の形態を理解し、制御する新たな分子的出入口を特定している。

「クロモスリップ症を引き起こす原因を理解することで、それを止める新たな考え方が生まれる」とClevelandは言う。「N4BP2やそれが活性化する経路を標的化することで、腫瘍が適応し再発し、薬剤耐性を持つことを可能にするゲノムの混乱を制限できるかも知れない。」