MIT、改変NK細胞、抗ガンに役立つ

October, 20, 2025, Cambridge--新しい研究では、CAR-NK（Chimeric Antigen Receptor NK）細胞として知られるこれらの免疫細胞をガン細胞の破壊により効果的にする遺伝子組み換えが特定された。

科学者がガンに対して開発した最新の兵器の1つは、CAR-NK(キメラ抗原受容体-NK)細胞として知られる改変免疫細胞の一種である。CAR-T細胞と同様に、これらの細胞はガン細胞を攻撃するようにプログラムできる。

MITとハーバード大学医学部の研究者らは、CAR-NK細胞を操作する新しい方法を考案し、この種の治療に共通する欠点である患者の免疫系によって拒絶される可能性を大幅に低くした。

また、この新たな進歩により、患者が診断されるとすぐに投与できる「既製の」CAR-NK細胞の開発が容易になる可能性がある。CAR-NKまたはCAR-T細胞を操作するための従来のアプローチでは、通常、数週間かかる。

「これにより、ホストT細胞や他の免疫細胞による拒絶反応を回避できるCAR-NK細胞のワンステップエンジニアリングを行うことができる。さらに、ガン細胞をより効率的に殺し、より安全だ」と、MITの生物学教授、コッホ統合ガン研究所のメンバーであり、この研究の上級著者の1人であるJianzhu Chenは話している。

ヒト化免疫系を持つマウスの研究で、研究チームは、これらのCAR-NK細胞がホスト免疫系を回避しながら、ほとんどのガン細胞を破壊できることを示した。

ハーバード大学医学部およびDana-Farberガン研究所の医学准教授Rizwan Romeeも、Nature Communicationsに掲載された論文の上級著者であり、筆頭著者は、コッホ研究所のポスドク、Dana-Farber研究員Fuguo Liuである。

免疫システムを回避
NK 細胞は体の自然な免疫防御の重要な部分であり、その主な役割はガン細胞やウイルス感染細胞を見つけて殺すことである。T細胞でも使用される細胞殺傷戦略の1つは、脱顆粒（degranulation）と呼ばれるプロセスである。このプロセスを通じて、免疫細胞はパーフォリン(perforin)と呼ばれるタンパク質を放出し、別の細胞に穴を開けて細胞死を誘導することができる。

ガン患者を治療するためのCAR-NK細胞を作成するために、医師はまず患者から血液サンプルを採取する。NK細胞はサンプルから単離され、ガン細胞に見られる特定のタンパク質を標的とするように設計できるキメラ抗原受容体(CAR)と呼ばれるタンパク質を発現するように操作される。

次に、細胞は患者に輸血するのに十分な量となるまで数週間かけて増殖する。同様のアプローチは、CAR-T細胞の作成にも使用される。リンパ腫や白血病などの血液ガンの治療薬としていくつかのCAR-T細胞療法が承認されているが、CAR-NK治療はまだ臨床試験中である。

患者に注入できる操作細胞の集団を増殖させるのには非常に時間がかかり、それらの細胞は健康な人に由来する細胞ほど生存できない可能性があるため、研究者は健康なドナーからのNK細胞を使用するという代替アプローチを模索している。

このような細胞は大量に増殖させることができ、必要なときにいつでも準備が整う。ただし、これらの細胞の欠点は、レシピエントの免疫系がそれらを異物と見なし、ガン細胞を殺し始める前に攻撃する可能性があることである。

新しい研究で、MITチームはNK細胞が患者の免疫系から「隠れる」のを助ける方法を見つけることに着手した。免疫細胞相互作用の研究を通じて、NK細胞はHLAクラス1タンパク質と呼ばれる表面タンパク質を運んでいない場合、ホストT細胞応答を回避できることを示した。これらのタンパク質は通常NK細胞表面で発現しており、免疫系がT細胞を「自己」として認識しない場合、T細胞の攻撃を引き起こす可能性がある。

これを利用するために、研究チームは、HLAクラス1の遺伝子に干渉するsiRNA(短い干渉RNA)の配列を発現するように細胞を操作した。チームはまた、CAR遺伝子と、PD-L1または一本鎖HLA-E(SCE)の遺伝子を送達した。PD-L1とSCEは、ガン細胞を殺す遺伝子を作動させることでNK細胞をより効果的にするタンパク質である。

これらの遺伝子はすべて、コンストラクトとして知られる単一のDNA片に運ぶことができるため、ドナーNK細胞を免疫回避CAR-NK細胞に簡単に形質転換できる。研究チームはこの構築物を使用して、リンパ腫患者の癌性B細胞によく見られるCD-19と呼ばれるタンパク質を標的とするCAR-NK細胞を作成した。

NK細胞が解き放たれる
研究チームは、これらのCAR-NK細胞を人間に似た免疫系を持つマウスでテストした。これらのマウスにはリンパ腫細胞も注射された。

新しいコンストラクトでCAR-NK細胞を投与されたマウスは、NK細胞集団を少なくとも3週間維持し、NK細胞はそれらのマウスの癌をほぼ排除することができた。遺伝子組み換えのないNK細胞またはCAR遺伝子のみのNK細胞のいずれかを投与されたマウスでは、ホスト免疫細胞がドナーのNK細胞を攻撃した。これらのマウスでは、NK細胞は2週間以内に絶滅し、ガンは抑制されずに広がった。

研究チームはまた、これらの操作されたCAR-NK細胞が、生命を脅かす合併症を引き起こす可能性のある免疫療法治療の一般的な副作用であるサイトカイン放出症候群（CRS）を誘発する可能性がはるかに低いことも発見した。

CAR-NK細胞は潜在的に優れた安全性プロファイルであるため、Chenは、最終的にはCAR-T細胞の代わりにCAR-NK細胞が使用される可能性があると予想している。リンパ腫やその他の種類の癌を標的とするために現在開発中のCAR-NK細胞については、この研究で開発されたコンストラクトを追加することでそれらを適応させることが可能であるはずだと同氏は言う。

研究チームは現在、Dana-Farberの同僚と協力して、このアプローチの臨床試験を実施したいと考えている。また、地元のバイオテクノロジー企業と協力して、免疫系が健康な組織や臓器を攻撃する原因となる自己免疫疾患である狼瘡を治療するためのCAR-NK細胞をテストしている。