ダウン症は、アルツハイマー病のようにダブルプリオン障害

December, 6, 2022, San Francisco--UCSFの研究者によると、新発見は、一般的な神経変性疾患の新しい治療アプローチを示唆するかも知れない。

ダウン症の人々の脳は、アルツハイマー病に関連した同じ神経変性もつれおよびプラークを発現させる、また40代、50代で神経変性疾患の症状が明らかになることがよくある。UCSFの研究者の新研究は、これらのもつれとプラークが、同じアミロイドベータ(Aβ)と、2019年にアルツハイマー病の背後にあることをチームが明らかにしたタウプリオンが原動力であることを示した。

プリオンは、正常なタンパク質として始まるが､奇形になり、自己増殖し､感染のように組織に広がり、正常なタンパク質は、同じ誤った折り畳み形状をとらざるを得なくなる。アルツハイマー病とダウン症の両方で､Aβとタウプリオンが脳に集積するにつれて、認知症として現れることがよくある神経機能障害の原因となる。

タウタングルとAβプラークは、国立老化研究所によると、40歳までのほとんどのダウン症患者の兆候であり、そのうち少なくとも50%が年と共にアルツハイマー病を発症する。

Proceedings of the National Academy of Sciencesに発表された新しい研究は、ダウン症の理解向上が、アルツハイマー病についての新たな洞察にどのようにつながるかを際立たせている。

「ダウン症とアルツハイマー病、2つの病気は、全く異なる原因を持つが、われわれは同じ病気の生物学であると見ている。極めて驚嘆すべきことである」と研究のシニアオーサ、Stanley Prusiner, MDは話している。同氏は、プリオンの発見で1997年にノーベル賞を受賞した。

ダウン症は、米国では若年の人々で最も一般的な神経変性疾患であり、一方アルツハイマー病は、成人の間で最も一般的である。

ダウン症は、染色体21の余分なコピーにより起こる。その染色体上の多くの遺伝子の中にAPPと言われるモノがある。これは、アミロイドベータの主要成分の一つをコードする。その遺伝子の余分なコピーで、ダウン症の人々は過剰なAPPを生成し、これが生後間もなくアミロイドプラークを発症する理由の説明となる可能性がある。

若い脳が明確にすること
しばらくの間、Aβとタウタングルがダウン症とアルツハイマー病の両方に存在することが分かっていた。初期のこれら神経変性的特徴はアルツハイマー病のプリオンで引き起こされることが示され、研究者は同じ異常型タンパク質がダウン症の人々の脳にも存在するかどうかを知りたがっていた。

アルツハイマー病の人々の脳でこれらのプラークとタングルの広範囲の研究は行われたが、脳のどの変化が老齢からのものか、どれがプリオン活性からのものかを判別することが課題となる、とUCSF神経科学Weill Instituteの一部、UCSF神経変性疾患研究所ディレクタ、Prusinerは言う。

「ダウン症の人々では若年に、同じプラークとタングル病理学があるので、その脳を研究することでわれわれは病気の早期形成過程がよく分かるようになる。脳が、老化過程で進む全ての変化によって複雑になる前である。理想的には、これらの初期段階に対処する治療が欲しい」と同氏は話している。

アルツハイマー病の研究で使った新しいアセイに基づいた変化を利用し、チームは､ダウン症で死亡した人々から提供された組織サンプルを見た。これは世界中のバイオバンクから得たものである。28のサンプルはドナーの年齢が19～65歳。研究チームは、それらのほぼ全てで、Aβとタウプリオンの両方の計測可能な量を分離することができた。

新しい洞察が阻止につながる
その結果は、プリオンがダウン症に見られる神経変性に関与しているだけでなく、Aβがアミロイドプラークとともにタウタングルの形成を促進することの確認である。これまで疑われてはいたが、証明されていなかった関係である。

「その領域は以前から、これら2つ病理学の間の交点が何であるかを理解しようとしてきた。ダウン症の例が、その考えを裏付ける。Aβを推し進めるこの余分な染色体があり、その染色体にはタウ遺伝子がない。したがって、正に、タウの生成を始めるのは、Aβの発現の増加による」とUCSF神経変性疾患研究所のメンバー、Carlo Condello、Ph.Dは説明している。

その洞察および他のものは、ダウン症の人々の脳を研究することから集めたものであり、それらは最初の段階でプリオンの形成がどのように始まるかを非常によく説明できるようになる、とCondelloは、考えている。

ダウン症の脳組織がアルツハイマー病の治療開発に窮極モデルであること証明するかどうかは、これから見ていくことだと研究者は考えている。2つの疾患が、そのプリオンの病理生物学では多くの類似性を共有しているが、限定的な違いもある。

とは言え、研究者によると、ダウン症のプラークとタングルを研究することは、病気の過程の最初期に現れる特殊なプリオンを同定するための有望なルートである。その洞察は、処置だけでなく、恐らくアルツハイマー病の回避にさえ新たな展望を開く可能性がある。

「これらの神経変性疾患がどのように始まるかを理解できれば、適切な時期に介入し、実際にこれらの大きな脳病変の形成の阻止に大きく前進することになる」とCondelloはコメントしている。

(詳細は、https://www.ucsf.edu)