MIT、タオタングルは脳内でどのように形成されるか

September, 7, 2023, Cabmbridge--新しい研究は、タウタンパク質の短縮バージョンがアルツハイマー病の人々の脳に見られる粘着性フィラメントを形成する可能性が高いことを示している。

アルツハイマー病を含む多くの神経変性疾患は、タウ線維と呼ばれるもつれたタンパク質を特徴としている。新しい研究では、MITの化学者はこれらのフィブリルがどのように形成されるかについての洞察を得て、この形成を妨げる可能性のある薬物の潜在的な標的を特定した。

新しい研究では、研究チームは、タウタンパク質の1つのセグメントが予想よりも柔軟であり、この柔軟性がフィブリルが多様な異なる形状をとるのに役立つことを発見した。チームはまた、これらのフィブリルがタウタンパク質の末端が垂れ下がったときに形成される可能性が高いことを示した。

「このタンパク質切断はアルツハイマー病の比較的早い段階で起こり、凝集をスピードアップするのに役立つが、これは望ましくない」と、MITの化学教授であり、新しい研究のシニア著者MeiHongはコメントしている。

研究チームはまた、タウタンパク質が様々まな方向に曲がるのを助けると思われるアミノ酸の配列を特定し、タウのもつれの形成を妨げる薬物の格好の標的になる可能性があると考えている。

MITのポスドクNadia El Mammeriは、Science Advancesに掲載されたこの研究の筆頭著者。MITのポスドクPu DuanとAurelio Dregniもこの論文の著者。

フィブリル形成
健康な脳では、タウタンパク質は微小管に結合し、それらを安定させるのに役立つ。このタンパク質には、それぞれわずかに異なる4つの繰り返しサブユニットが含まれており、R1、R2、R3、およびR4として知られている。アルツハイマー病やその他の神経変性疾患を持つ人々の脳では、異常なバージョンのタウが糸状のフィラメントを形成し、それが凝集して脳にもつれを引き起こす。

これらのフィラメントの構造についてさらに調べると、異常なタウタンパク質がどのように誤って折りたたまれるかを理解するのに役立つ可能性があるが、それらのフィラメントの研究は本質的に無秩序な構造のために困難だった。この研究では、研究チームは核磁気共鳴(NMR)を利用し、組換えDNAを使用して実験室で生成されたタウタンパク質のバージョンを使用して、これらの構造のいくつかを決定した。

研究チームは、ベータシートと呼ばれる折り畳まれたタンパク質鎖が非常に硬い構造を作り出すタウタンパク質の中心コアに焦点を当てた。このコアは柔らかな部分で両側から挟まれている。これらの柔軟セグメントの正確な構造は不明だが、研究者は電子顕微鏡を使用して、それらが中心コアを囲む「ファジーコート」を形成することを示した。

アルツハイマー病でよくあるように、これらの末端セグメントが失われるとどうなるかを調べるために、研究チームはそれらを切り落とし、NMRを使用して得られたタンパク質構造を分析した。これらの柔軟セグメントがなければ、研究者たちは、剛性のあるコアがはるかに簡単にフィラメントを形成することを確認した。これは、ファジーコートが、タンパク質がフィラメントを形成するのを妨げるのに役立ち、神経変性疾患に対する保護効果がある可能性があることを示唆している。

「つまり、天然タンパク質のファジーコートには、実際には保護的な役割があるということだ。それは原線維形成を減速させる。これらのセクションを取り除くと、アグリゲーションプロセスが著しく高速になる」とHongは話している。

タンパク質の柔軟性
研究チームは、剛体コアの大部分を構成するR3リピート自体が非常に剛直であることも確認した。ただし、コアの残りの部分を構成するR2リピートはより柔軟性があり、温度などの環境条件に応じて異なる形態を生成できる。

「この発見は、カメレオンがその色を環境に適応させる方法と同様に、環境が原子レベルで集合体の形態と形状にどのように影響するかを際立たせている。温度の小さな変化は、凝集体の全体的な形状を変えるのに十分であり、それは驚くべきものと見なされねばならず、通常は機能系では観察されない」と、ETH-Zurichの化学&応用生物科学教授であるRoland Riekはコメントしている。

異なる条件下では、R2は直線セグメントまたはヒンジセグメントのいずれかとして存在し得ることを研究チームは示した。チームは、この構造的柔軟性が、アルツハイマー病、大脳皮質基底核変性症、嗜銀性顆粒病を含む様々な疾患に見つかるタウタンパク質に見られた構造のわずかな違いを説明している可能性があると考えている。

R2リピート内で、研究チームは、構造を他のRセグメントよりも柔軟にすると思われる6つのアミノ酸の配列も特定した。この領域は、タウ線維の形成を阻害する薬物のアクセス可能な標的を提供する可能性があるとHongは考えている。

「R2のこの領域は立体構造的に可塑性であるため、おそらくこれは低分子薬物の標的となる可能性のある脆弱な場所である」と同氏は言う。「R3領域は非常に安定していて硬いので、その部分に焦点を当ててタウフィブリルを分解することはおそらく非常に難しい」。

研究チームは現在、アルツハイマー病やその他の神経変性疾患の患者の脳から採取したタウタンパク質の構造により近いタウ構造を生成できるかどうかを、特定の場所でタンパク質を切り捨てるか、それらの疾患に関連する化学変更を追加することによって、探索することを計画している。