カスタム設計レセプタ、抗ガンT細胞をブースト

January, 8, 2026, Lausanne--EPFLとUNIL-CHUVの科学者たちは、遺伝子組み替えT細胞が腫瘍により効果的に反応するのを助ける合成受容体を作る計算手法を開発した。

ガン免疫療法、特にT細胞を用いたものは、血液ガン治療において大きな可能性を示している。特にキメラ抗原受容体(CAR-T細胞)を備えたバイオエンジニアリングT細胞は、ガン治療に革命をもたらした。しかし、特定の血液ガンに対しては目覚ましい効果をもたらしている一方で、乳ガン、肺ガン、前立腺などの固形腫瘍では効果を発揮するのに苦労している。

問題は腫瘍微型ウイルス

大きな問題は腫瘍微小環境(TME)で、これは免疫反応を抑制する細胞と分子の混合物。ほとんどの固形腫瘍では、抑制シグナルが優勢で、T細胞に前進を促す有益なシグナルは弱か、全く存在しない。遺伝子組み改変T細胞はこれらの環境的な手がかりに依存して活動と機能を保つため、しばしば機能に失敗する。これにより、科学者たちはT細胞に追加受容体を作って腫瘍特異的なシグナルを感知し、より強力に反応できるようにする方法を模索している。

研究チームはTMEを感知し反応できる受容体の開発を試みてきたが、カスタムシグナル伝達タンパク質の構築は複雑な作業であるため、設計は困難だった。一方で、現在の多くの方法は試行錯誤に大きく依存しており、最終的にはこれらの合成受容体が腫瘍に対してどのように振る舞うかを制御するのが難しくなっている。

コンピュテーショナル設計ソリューション

現在、EPFLのPatrick BarthとUNIL-CHUVのCaroline Arberが率いるチームが、合成タンパク質受容体をゼロから設計するための計算プラットフォームを開発した。これらの受容体はT-SenSER(腫瘍微小環境感知スイッチ受容体)と呼ばれ、腫瘍内の可溶性シグナルを検出し、それをT細胞活性を高める共刺激性またはサイトカイン様シグナルに変換するよう設計されている。従来のCAR-T細胞と組み合わせることで、合成受容体は肺ガンや多発性骨髄腫のモデルにおいて抗腫瘍効果を高めた。

この研究はNature Biomedical Engineeringに掲載されている。

この計算プラットフォームは、分子レゴで構築するなど、異なるタンパク質ドメインを設計・組み合わせることで人工受容体を組み立てることができる。各受容体は、腫瘍関連シグナルに結合する外部ドメイン、細胞膜を越えて信号を伝達する中間領域、さらにT細胞内の有用な機能を活性化する内部ドメインを含む。

「このアプローチが現在のタンパク質設計手法と異なるのは、タンパク質を硬直した構造として扱わない点である」と、EPFLのタンパク質・細胞工学研究所を率いるBarthは話している。「代わりに、それらを動的で変身する機械としてモデル化し、研究チームが初めてこれらの合成受容体を通じて信号がどのように伝わり細胞の行動を制御するかを目にすることを可能になっている。」

同氏はさらにこう付け加えている。「この研究は、プログラム可能なシグナル伝達機能を備えた単一パス・マルチドメイン受容体の計算設計の初の実証であり、基礎およびトランスレーショナル細胞工学応用向けにカスタムビルドされたセンシングおよび応答機能を備えた合成バイオセンサの開発加速への道を開く。」

T-SenSERsの試験
このプラットフォームを用いて、チームは2つのT-SenSERファミリーを作成した。1つは血管成長を促進し腫瘍に一般的に存在するVEGFに応答するもの、もう1つは腫瘍中の免疫細胞の挙動に悪影響を与えるCSF1に反応するものである。チームは18のバージョンを設計し、シミュレーションと実験室テストをもとに最も性能の良いものを選んだ。

試験では、CARおよびT-SenSERの両方を搭載したT細胞は、CAR-T単独よりも腫瘍に対して強く反応し、設計法でコードされたシグナル伝達プログラムを忠実に反映したリガンド特異的活性を示した。

VEGFセンシングバージョン(VMRと呼ばれる)はVEGFが存在する時のみT細胞を活性化し、CSF1センシングバージョン(CMR)はCSF1なしでもわずかなベースラインブーストを提供し、リガンドの存在下で効果を増強した。肺ガンおよび多発性骨髄腫のマウスモデルでは、これらの合成受容体を持つT細胞が腫瘍制御の改善と生存期間の延長を示した。

重要なのは、設計方法によって受容体の挙動を微調整でき、常時オン、リガンド依存、またはその中間にするかを選べることが分かったことである。