細胞を時空にマッピング、新ツールが詳細な腫瘍増殖史を暴く

August, 25, 2025, Cambridge--MITの研究者は、細胞の系図を再現するツールを開発した。腫瘍内の細胞の系統と位置を比較すると、腫瘍の増殖を形成する要因の洞察が得られた。

すべての生命は広大な系図でつながっている。すべての生物は、その祖先、子孫、いとことの関係で存在し、任意の2つの個体の間の道をたどることができる。同じことが生物内の細胞にも当てはまる – 人体の何兆もの細胞のそれぞれは、受精卵からの連続した分裂によって生成され、すべて細胞の家系図を介して互いに関連している可能性がある。C.エレガンスのような線虫の細胞系図は完全にマッピングされているが、人間の細胞家系図は何倍も大きく、より複雑である。

過去には、MITの教授でWhitehead生物医学研究所のメンバー、Jonathan Weissmanと研究チームは、細胞間の関係と、細胞が組織、臓器、場合によっては腫瘍にどのように組み立てられるかについてさらに理解するために、モデル生物の細胞分裂の家系図を追跡および再構築する系統追跡法を開発した。
これらの方法は、生物がどのように発生し、癌などの病気がどのように発生し進行するかについての多くの質問に答えるのに役立つ可能性がある。

今回、Weissmanらは、細胞分裂の正確な家系図を捉えるだけでなく、それを空間情報と組み合わせて、各細胞が組織内のどこに到達するかを特定する高度な系統追跡ツールを開発した。研究チームは、ツールであるPEtracerを使用して、マウスの転移性腫瘍の増殖を観察した。Weissmanと同氏の研究室のポスドクであるLuke Koblan、Kathryn Yost、Pu Zheng、大学院生のWilliam Colganが7月24日にScience誌に掲載された論文で共有しているように、系統追跡と空間データを組み合わせることで、研究者らはガン細胞とその環境に固有の要素が腫瘍の増殖にどのように影響するかを詳細に把握できた。

「このツールを開発するには、Whitehead研究所のような場所でしかできない意欲的な学際的なコラボレーションを通じて、多様なスキルセットを組み合わせる必要があった」と、Howard Hughes Medical Instituteの研究者、Weissmanは話している。「Lukeは遺伝子工学の専門知識、Puはイメージング、Katieはガン生物学、Williamは計算の専門知識を持って入ってきたが、チームの成功の本当の鍵は、PEtracerを構築するために協力する能力だった」。

「細胞が時間と空間でどのように動くかを理解することは、生物学を見るための重要な方法である。ここでは、これらの両方を高解像度で見ることができた。この考え方は、細胞の過去と最終的に到達する場所の両方を理解することで、その生涯を通じて様々な要因がその行動にどのような影響を与えたかを理解できるというものである。この研究では、これらのアプローチを使用して腫瘍の増殖を調べるが、原則として、胚発生など、関心のある他の生物学の研究にこれらのツールを適用し始めることが可能だ」とKoblanは説明している。

空間と時間で細胞を追跡するツールの設計

PEtracerは、細胞のDNAに所定の短いコードを時間の経過とともに繰り返し追加することで、細胞の系統を追跡する。系統追跡マークと呼ばれる各コードは、DNAの構成要素である5つの塩基で構成されている。これらのマークは、プライム編集と呼ばれる遺伝子編集技術を使用して挿入され、望ましくない副産物を最小限に抑えてDNAのストレッチを直接書き換える。時間が経つにつれて、各細胞は祖先のマークを維持しながら、より多くの系統追跡マークを獲得する。その後、研究者は細胞のマークの組み合わせを比較して関係を把握し、家系図を再構築できる。

「われわれは計算モデリングを使用して、第一原理に基づいてツールを設計し、非常に正確で、イメージング技術と互換性があることを確認した。新しい系統追跡ツールに最適なパラメータを見つけるために多くのシミュレーションを実行し、それらのパラメータに適合するようにシステムを設計した」(Colgan)。

組織(この場合はマウスの肺で成長する腫瘍)が十分に成長すると、研究チームはこれらの組織を収集し、高度なイメージングアプローチを使用して、系統トレースマークを介して各細胞と他の細胞との系統関係を調べ、画像化された組織内の空間的位置とその同一性(各細胞で発現する様々なRNAのレベルによって決定される)を調べた。PEtracerは、イメージングアプローチと、単一細胞から遺伝情報を取得するシーケンシング法の両方に対応している。

「画像からこれらすべてのデータを収集して分析できるようにすることは、大きな課題だった。私にとって特にエキサイティングなのは、テラバイト単位のデータを集めることができただけでなく、重要な質問に答え、生物学的発見を推進するために使用できることがわかっているデータを収集するようにプロジェクトを設計したことだ」(Zheng)。

腫瘍の病歴の再構築
系統追跡、遺伝子発現、および空間データを組み合わせることで、研究チームは腫瘍がどのように成長したかを理解することができた。チームは、隣接する細胞がどれほど密接に関連しているかを判断し、それらの形質を比較することができた。このアプローチを使用して、研究チームは、分析していた腫瘍が細胞の4つの異なるモジュールまたは近傍で構成されていることを発見した。

最も栄養価の高い領域である肺に最も近い腫瘍細胞が最も適合しており、その系統歴は時間の経過とともに細胞分裂の速度が最も高いことを示していることを意味する。ガン細胞の適応度は、腫瘍がどれだけ積極的に増殖するかと相関する傾向がある。

腫瘍の「先端」(leading edge)、つまり肺の向こう側(far side from the lung)にある細胞は、より多様で、それほど適合していなかった。先端の下には、かつては先端細胞だったかもしれない細胞の低酸素近傍があったが、現在はあまり望ましくない場所に閉じ込められていた。これらの細胞と肺に隣接する細胞の間には、生細胞と死細胞の両方、および細胞破片がある領域である腫瘍コアがあった。

研究チームは、家系図全体のガン細胞が、家系図のいくつかの枝が優勢な肺に隣接する領域を除いて、ほとんどの領域に等しく発生する可能性が高いことを確認した。これは、ガン細胞の異なる形質が、家族歴ではなく、環境や近隣の状況に大きく影響されたことを示唆している。この点のさらなる証拠は、Fgf1/Fgfbp1などの特定のフィットネス関連遺伝子の発現が、その祖先ではなく、細胞の位置と相関していることだった。しかし、肺に隣接する細胞には、フィットネス関連遺伝子Cldn4の発現など、優位性を与える遺伝形質もあり、家族歴も転帰に影響を与えたことが示されている。

これらの発見は、ガン細胞の特定の系統に固有の要因と、それらに曝露されたガン細胞の挙動を形作る環境要因の両方によって、ガンの増殖がどのように影響を受けるかを示している。

「腫瘍の非常に多くの側面を一緒に観察することで、より限られた視野では不可能だった洞察を得ることができた。腫瘍内の様々な細胞集団を特徴付けることができれば、研究者は最も攻撃的な集団をより効果的に標的とする治療法を開発できるようになる」(Yost)。

「このツールを設計するという大変な作業を終えた今、人間の健康における重要な問題を理解することを視野に入れて、健康と病気、胚発生、その他のモデル種におけるあらゆる種類の問題を調べるためにそれを適用できることを嬉しく思う。われわれが収集したデータは、細胞の行動のAIモデルのトレーニングにも役立つ。このテクノロジーを他の研究者と共有し、われわれ全員が何を発見できるかを見ることを楽しみにしている」とKoblanは話している。